НАУЧНАЯ СЕССИЯ ОБЩЕГО СОБРАНИЯ ЧЛЕНОВ РАН

06.01.2022 15:17

НАУЧНАЯ СЕССИЯ ОБЩЕГО СОБРАНИЯ ЧЛЕНОВ РАН

Первый день — 14 декабря 2021 г.

«РОЛЬ НАУКИ В ПРЕОДОЛЕНИИ ПАНДЕМИЙ И ПОСТКРИЗИСНОМ РАЗВИТИИ ОБЩЕСТВА»

Ссылка на источник


«COVID-19 и аутоиммунитет»

Доклад научного руководителя ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» академика РАН Насонова Евгения Львовича

Пандемия коронавирусной болезни 2019 (coronavirus disease, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание медицинского сообщества к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека. Существенный вклад в борьбу с последствиями пандемии COVID-19 внесла ревматология. Уже в начале 2020 года, в первых публикациях, посвященных ревматологическим проблемам COVID-9, было сформулировано положение о том, что «опыт, накопленный в ревматологии за последние 70 лет в процессе изучения патогенетических механизмов и фармакотерапии иммуновоспалительных (аутоиммунных) ревматических заболеваний (ИВРЗ), будет востребован для расшифровки природы патологических процессов, лежащих в основе COVID-19 и разработки подходов к эффективной фармакотерапии». Знаменателен тот факт, что 2020 год является юбилейным, поскольку именно 70 лет назад (1950 год), Т Рейхштейн, Э. Кендалл и Ф. Хенч были удостоены Нобелевской премии, за «открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, структуры и биологических эффектов». Годом ранее глюкокортикоидный гормон — кортизон (субстанция Е), впервые c успехом был использован для лечения пациентов с ревматоидным артритом (P Hench, TC Kendall, CH Slocumb, HF Polley, Клиника Мейо, США) — «визитной карточки» ревматологии как важнейшей терапевтической специальности. Через 70 лет после прорыва в лечении ИВРЗ, применение синтетических глюкокортикоидов (ГК) у пациентов с тяжелым COVID-19, не только позволило спасти жизнь десяткам тысяч пациентов, но и способствовало формированию концепции о фундаментальной роли воспаления в патогенезе этого заболевания. Развитие многообразных иммунопатологических нарушений, определяющих прогноз у пациентов с COVID-19, послужило основанием для «репозиционирования» (drug repurposing) противовоспалительных препаратов, ранее специально разработанных для лечения ИВРЗ. К ним относятся моноклональные антителах (мАТ), блокирующих эффекты провоспалительных цитокинов и низкомолекулярные ингибиторы JAK-STAT (Janus kinase — signal transducer and activator of transcription), модулирующих сигнализацию «провоспалительных» цитокинов. Применение этих противовоспалительных препаратов являются ярким примером востребованности новых медицинских технологий для лечения не только ИВРЗ, но и COVID-19, а, в перспективе, и других вирусных-индуцированных воспалительных заболеваний. В контексте проблемы COVID-19 и аутоиммунитет представляет интерес анализ риска инфицирования SARS-CoV-2 и особенностей течения СOVID-19 у пациентов с ИВРЗ. Депрессия иммунитета, неконтролируемое воспаление, иммуносупрессивная терапии, коморбидная патология, генетические и другие факторы, потенциально могут приводить к увеличению «чувствительности» к вирусным и бактериальным инфекциям, в том числе к SARS-CoV-2 у пациентов с ИВРЗ. Пациенты с «аутоиммунными» ИВРЗ составляют группу высокого риска в отношении заболеваемости и тяжелого течения COVID-19, а вакцинация является приоритетным направлением профилактики неблагоприятных последствий COVID-19 при этих заболеваниях.

В процессе детального анализа спектра клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19, стало очевидным, что инфекция SARS-CoV-2 сопровождается развитием широкого спектра экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений, некоторые из которых характерны для ИВРЗ и других аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека. Согласно современным представлениям, у генетически предрасположенных индивидуумов (и в зависимости от гендерных и возрастных факторов) различные вирусные инфекции, включая SARS-CoV-2 могут индуцировать дефекты иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам), ведущие к развитию аутоиммунной патологии за счет нескольких взаимодополняющих механизмов: «молекулярная мимикрия» вирусных и аутоантигенных эпитопов; процесс «распространения эпитопа» (epitope spreading); посторонняя (bystander) активация иммунного ответа; презентация «суперантигена»; стимуляция инфламмасом; нарушение синтеза интерферона (ИФН) типа I. Носительство полиморфизмов (мутаций с приобретением или потерей функции) ряда генов, ассоциируется как с тяжестью COVID-19, так и риском развития ИВРЗ. Обращено внимание на существование тесной патогенетической взаимосвязи между воспалением и гиперкоагуляцией, которая составляет основу гетерогенного патологического процесса, получавшего название «тромбовоспаление» («иммунотромбоз»), рассматриваемого как универсальный механизм патогенеза как COVID-19 (так называемая СOVID-19-ассоциированная коагулопатия), так и ИВРЗ. Особый интерес в качестве модели аутоиммунного субтипа иммунотромбоза при COVID-19 представляет антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные), акушерскую патологию, связаный с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ). При COVID-19 наблюдается гиперпродукция широкого спектра аутоантител к фосфолипид-связывающим белкам (аннексин 2, PF4, гепарин, ADAMT15 и др.), участвующих в регуляции свертывания крови, активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток (ЭК), ассоциирующихся с развитием венозных и артериальных тромбозов. Общий механизм «тромбовоспаления» при COVID-19 и ИВРЗ связан с образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps — NETs). Усиление NETs коррелирует с тяжестью COVID-19 и развитием тромботических нарушений. У пациентов с ИВРЗ аФЛ обладают способностью индуцировать образование NETs, активацию нейтрофилом и их взаимодействие с ЭК, что может способствовать тромбообразованию. Выделение «аутоиммунного» субтипа COVID-19 — ассоциированной коагулопатии может иметь важное значение с точки зрения персонификации антикоагулянтной и противовоспалительной терапии. Наряду с аФЛ сыворотках пациентов с COVID-19 c высокой частотой обнаруживаются так называемые антинуклеарные факторы (АНФ), включающие широкий спектр аутоаантителк компонентам ядра и цитоплазмы, которые являются диагностическими биомаркерами ИВРЗ и участвуют в развитии системного аутоиммунного воспаления. У пациентов с COVID-19 cинтез АНФ ассоциируется с тяжелым течением и развитием острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС). Учитывая важную роль АПФ2, как рецептора для SARS-CoV-2, определенный интерес представляют данные об обнаружении при ИВРЗ и COVID-19 антител к АПФ2, коррелирующих с развитием васкулита и легочной гипертензией при ИВРЗ и тяжелым течением COVID-19. Представляет несомненный интерес «перекрест» клинических, серологических, рентгенологических и морфологических проявлений СOVID-19 пневмонии и интерстициального заболеваниях легких (ИЗЛ), ассоциированного с ИВРЗ, в том числе у пациентов с пост-COVID-19 синдромом.

В рамках фундаментальных исследований, определяемых к «аутоантигеномика» заболеваний человека, с использованием метода REAP (Rapid Extracellular Antigen Profiling), позволяющего определять аутоантитела к 2770 внеклеточным и секретируемым белкам (exoproteom), в сыворотках пациентов с тяжелым течением COVID-19 обнаружены аутоантитела, реагирующие с широким спектром белков, обладающих иммуномодулирующей активностью (цитокины, хемокины, компоненты комплемента) и мембранными белками различных клеток. Полагают, что синтез этих аутоантител приводить к нарушению функции клеток иммунной системы (дисрегуляции иммунорецепторной сигнализации и изменение композиции) и как следствие ослаблению контроля инфекции SARS-CoV-2. В направлении расшифровки природы взаимосвязи между инфекцией SARS-CoV-2 и развитием аутоиммунной патологии, особый интерес представляет изучение дисрегуляции синтеза ИФН типа I, участвующих в иммунопатогенезе как COVID-19, так и ИВРЗ. При тяжелом COVID-19, ослабление синтеза ИФН типа I, приводящее к замедлению клиренса SARS-CoV-2 и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, ассоциируется с аутосомально-рецессивными дефектами нескольких генов с «потерей функции» (loss-of-function), участвующих в TLR3/7-зависимой сигнализации ИФН типа I и синтезом нейтрализующие аутоантител к ИФНα. Важные результаты, в определенной степени раскрывающие механизмы аутоиммунитета при COVID-19, получены в процессе «углубленного» (deep) иммунофенотипирования В — клеток. Для пациентов с тяжелым COVID-19 и ИВРЗ характерен экстрафолликулярный (ЭФ) путь В — клеточного иммунного ответа, проявляющийся сдвигом в направлении образованием В — клеток с фенотипом «двойной негативности» (снижение мембранной экспрессии IgD, CD27, CXCR5, CD21), коррелирующий с увеличением сывороточной концентрации биомаркеров воспаления при COVID-19 и гиперпродукцией «патогенных аутоантител при ИВРЗ, соответственно. Эти данные свидетельствуют о существовании общих факторов генетической предрасположенности как к тяжелому течению COVID-19, так и ИВРЗ и сходных механизмов иммунопатологии этих заболевания.

В контексте совершенствования иммуномодулирующей персонифицированной терапии, основанной на концепции «таксономии» «цитокин-зависимых» заболеваний, продолжаются интенсивные исследования, направленные на поиск ведущих молекулярных и терапевтических «мишеней» при ИВРЗ и COVID-19. ГК являются первыми препаратами, официально рекомендованными для лечения тяжелого/ критического COVID-19. В ревматологии накоплен огромный опыт применения ГК, в том числе и для лечения «критических» жизнеугрожающих осложнений ИВРЗ. В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе ИВРЗ и COVID-19 большое значение придается интерлейкину (ИЛ)-6, ингибиция которого с использованием мАТ к ИЛ-6 рецепторам (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб) или ИЛ-6 (олокизумаб), рассматривается как одно из важнейших направлений фармакотерапии COVID-19- ассоциированного «гипервоспалительного» синдрома. В качестве перспективной «мишени» рассматривается ИЛ-1β — ключевой патогенетический медиатор аутовоспалительных заболеваниий человека, для подавления активности которого используют мАТ к ИЛ-1β (канакинумаб) и рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1 (анакинра). Важное направление иммунофармакотерапии COVID-19 связано с применением ингибиторов JAK — барицитиниб и тофацитиниб, который в течении последних 10 лет продемонстрировал высокую эффективность при ревматоидном артрите (РА) и других ИВРЗ. Напомним, что ингибиторы JAK блокируют сигнализацию широкого спектра «провоспалительных» цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ГМ-КСФ, участвующих в развитии гипервоспалительного синдрома при COVID-19. Кроме того, барицитиниб обладает способностью блокировать AP2-ассоциированную протеинкиназу, что предотвращает заражение SARS-Cov-2 клеток-мишеней и внутриклеточную сборку вируса. 

Таким образом, пандемия COVID-19 привлекла внимание к проблемам вирус-индуцированного аутоиммунитета, и за короткое время аккумулировала в себе многие направления научных и клинических исследований, касающихся изучения механизмов иммунопатогенеза и лечения аутоиммунных заболеваний человека. Уникальный опыт, накопленный в ревматологии в процессе изучения патогенетических механизмов и подходов к фармакотерапии, может иметь важное значение для расшифровки природы патологических процессов, лежащих в основе тяжелых, потенциально смертельных осложнений COVID-19 и других вирусных инфекций, с которыми человечество может столкнуться в будущем, и будет способствовать совершенствованию терапии.

Литература

  1. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):123-132. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-123-132

  2. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, Лила АМ, Ананьева ЛП, Лисицина ТА, Соловьев СК. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353-367. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-353-367

  3. Cain DW, Cidlowski JA. After 62 years of regulating immunity, dexamethasone meets COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020;20(10):587-588. doi:10.1038/s41577-020-00421-x

  4. Nasonov E, Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131:110698. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110698.

  5. Knight JS, Caricchio R, Casanova JL, Combes AJ, Diamond B, et al. The intersection of COVID-19 and autoimmunity. J Clin Invest. 2021 Oct 28:e154886. 

  6. Halpert G, Shoenfeld Y. SARS-CoV-2, the autoimmune virus. Autoimmun Rev. 2020;19(12):102695. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102695.

  7. Насонов ЕЛ, Решетняк ТМ, Алекберова ЗС. Тромботическая микроангиопатия в ревматологии: связь тромбовоспаления и аутоиммунитета. Терапевтический архив. 2020;92(5). doi: 10.26442/00403660.2020.05.000697. 

  8. Wang EY, Mao T, Klein J, Dai Y, Huck JD, et al. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19. Nature. 2021;595(7866):283-288. doi: 10.1038/s41586-021-03631-y.

  9. Chang SE, Feng A, Meng W, Apostolidis SA, et al. New-onset IgG autoantibodies in hospitalized patients with COVID-19. Nat Commun. 2021;12(1):5417. doi: 10.1038/s41467-021-25509-3.

  10. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020;369(6504):718-724. doi: 10.1126/science.abc6027

  11. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370(6515):eabd4570. doi: 10.1126/science.abd4570.

  12. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585. doi: 10.1126/science.abd4585.

  13. Woodruff MC, Ramonell RP, Nguyen DC, Cashman KS, Saini AS, et al. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat Immunol. 2020;21(12):1506-1516. doi: 10.1038/s41590-020-00814-z.

Читайте так же
10.01.2022 13:12
Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
24.12.2021 17:17
17 декабря 2021 г. прошла Межрегиональная ежегодная конференции «Актуальные вопросы ревматологии: Насоновские Чтения 2021», посвященная академику В.А. Насоновой
08.12.2021 23:14
Министерство здравоохранения Российской Федерации сообщает о проведении онлайн заседания профильной комиссии Экспертного совета в сфере здравоохранения
10.01.2022 13:12
Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
24.12.2021 17:17
17 декабря 2021 г. прошла Межрегиональная ежегодная конференции «Актуальные вопросы ревматологии: Насоновские Чтения 2021», посвященная академику В.А. Насоновой
08.12.2021 23:14
Министерство здравоохранения Российской Федерации сообщает о проведении онлайн заседания профильной комиссии Экспертного совета в сфере здравоохранения